Analizan la rigidez de la matriz extracelular tumoral en la agresividad del neuroblastoma

CIBER/INCLIVA | lunes, 20 de abril de 2020

Nuevos resultados de un proyecto desarrollado entre el CIBERONC y el CIBER-BBN han analizado el papel de la rigidez de la matriz extracelular tumoral en la agresividad de las células de neuroblastoma -el tumor sólido extracraneal más frecuente en niños-, abriendo nuevas vías terapéuticas en oncología. El proyecto colaborativo del que forman parte estos resultados está codirigido por Rosa Noguera, del Grupo de Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de Valencia, y Josep Samitier, del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), del CIBERONC y CIBER-BBN respectivamente.

El tumor es una estructura compleja donde la agresividad de las células malignas viene dada por múltiples circunstancias, algunas de ellas dependientes de su entorno. La cantidad, la disposición y la intercomunicación física y química de los componentes del ambiente, como las sustancias de la matriz extracelular y las distintas poblaciones celulares acompañantes son, muchas veces, influencias individuales sobre la agresividad tumoral difíciles de determinar.

Conocer el efecto que la rigidez tiene sobre el comportamiento de las células tumorales plantea la posibilidad de generar modelos más precisos para estudiar el efecto de otras variables, predecir el desarrollo tumoral en los pacientes y plantear estrategias terapéuticas enfocadas en dianas hasta ahora poco exploradas.

La investigación -que acaba de publicarse en la revista Scientific Reports tiene como base la hipótesis de la tesis doctoral del investigador del CIBERONC Ezequiel Monferrer, centrada en descifrar las señales de transmisión mecánicas en neuroblastoma usando modelos bioimpresos. Recoge, además los primeros avances en el estudio de las fuerzas mecánicas que afectan al neuroblastoma, mediante modelos sencillos con una única línea celular, que han sido sometidos al efecto de matrices con distintas rigideces. Asimismo, este trabajo parte de estudios previos que indican que la cantidad y disposición de los distintos elementos del microambiente tumoral podrían asociarse a la agresividad del neuroblastoma modificando su rigidez.

Matrices extracelulares y agresividad del tumor

De estos estudios previos se extrajo que las matrices extracelulares más rígidas generan un comportamiento tumoral más agresivo, por lo que esta investigación se enfocó abordando la rigidez de la matriz de forma sencilla y genérica, emulando esta condición sin todos los componentes que participan en su generación.

Los modelos tridimensionales generados mediante bioimpresión permiten diseñar versiones simplificadas de los tumores de forma controlada, reduciendo la complejidad de los estudios. Sirviéndose de esta tecnología, se desarrollaron patrones de hidrogeles con tres rigideces distintas atendiendo a valores crecientes de alginato metacrilado para incrementarla. En estos modelos se cultivaron células neuroblásticas agresivas y se estudió su comportamiento a lo largo del tiempo. 

Los análisis realizados permitieron observar cómo las matrices más rígidas favorecían la adaptación y el crecimiento de las células más agresivas con el tiempo, recreando así el comportamiento de los neuroblastomas de mayor agresividad.

Estos hallazgos corroboran la relevancia de la rigidez en el neuroblastoma y abre la puerta a futuros ensayos terapéuticos dirigidos a bloquear la interacción celular con los componentes que confieren rigidez a la matriz extracelular tumoral.

El trabajo que ahora publica Scientific Reports se encuentra en la primera fase de la investigación. En estados más avanzados, se aumentará la complejidad de los modelos introduciendo el cultivo mixto de células tumorales con otras estromales (células no tumorales que conforman el estroma o tejido estructural alrededor de las células tumorales), así como nuevos componentes de la matriz extracelular para finalmente obtener patrones característicos de la matriz asociados a determinados comportamientos celulares. Esta investigación, enmarcada dentro de la citada tesis doctoral, tiene prevista su finalización entre 2021 y 2022, aunque se espera que se continúe desarrollando a través de distintos proyectos complementarios.

En el artículo han participado investigadores de los grupos de la Dra. Rosa Noguera y el profesor Josep Samitier, como parte de uno de los tres proyectos colaborativos entre el CIBERONC y el CIBER-BBN que se pusieron en marcha en 2018 (ONC18PI103) con una financiación de 30.000€. Además, el investigador Ezequiel Monferrer cuenta con una Ayuda predoctoral de la Sede Provincial de Valencia de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), dotada de 60.000 € en tres anualidades y ha sido parcialmente financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)(PI17/01558), así como por la Asociación Nen (Nico contra el cáncer infantil 2017 – PVR00157).

Artículo de referencia

Ezequiel Monferrer, Susana Martín-Vañó, Aitor Carretero, Andrea García-Lizarribar, Rebeca Burgos-Panadero, Samuel Navarro, Josep Samitier & Rosa Noguera A three-dimensional bioprinted model to evaluate the effect of stiffness on neuroblastoma cell cluster dynamics and behavior https://doi.org/10.1038/s41598-020-62986-w