Desarrollamos cultivos de células madre para producir secretoma, con la idea de hacer de él un producto terapéutico

José Becerra, jefe de grupo del CIBER-BBN en la U. Málaga
martes, 4 de diciembre de 2018

El grupo del CIBER-BBN que lidera José Becerra en BIONAND (Universidad de Málaga) centra su trabajo en el desarrollo de estrategias de terapia celular y en el estudio de la regeneración tisular, especialmente en el sistema musculo-esquelético, tratando de aplicar sus conocimientos a la medicina regenerativa y la ingeniería de tejidos. Desde hace dos décadas, la actividad del grupo está centrada en la búsqueda de nuevas soluciones terapéuticas basadas en el uso de células madre mesenquimales, biomoléculas activas y andamios naturales y sintéticos, orientados a la elaboración de constructos aplicables a la reparación de defectos óseos y del cartílago

-Su grupo centra su trabajo investigador en el desarrollo de estrategias de terapia celular e ingeniería tisular para la regeneración de hueso y cartílago, ¿qué proyectos tienen en marcha?

-Trabajamos en un proyecto de desarrollo de implantes personalizados de titanio poroso, bioingenierizados para cirugía reconstructiva maxilofacial, en el que tratamos de aportar soluciones a las osteonecrosis maxilares, una patología que suele presentarse como efecto secundario de la radioterapia oncológica o los tratamientos prolongados con bifosfonatos. En nuestro proyecto proponemos el diseño de prótesis de titanio poroso, a medida del defecto, realizadas por tecnologías aditivas. Como el hueso limítrofe a esos defectos suele estar muy comprometido, con importantes zonas isquémicas, tratamos de aportar elementos biológicos para estimular/inducir la formación de hueso nuevo en un entorno hostil a través de proteínas osteogénicas y/o células osteoprogenitoras, cultivadas a partir de células madre mesenquimales (MSC).

Participamos también en dos ensayos clínicos, en colaboración con grupos de la Red de Terapia Celular. En uno de ellos, en Fase I, ensayamos la terapia con MSC fucosiladas, señalización que dirige a estas células a los entornos óseos, tras infundirlas por vía intravenosa, y donde pueden diferenciarse a osteoblastos y así corregir el déficit osteogénico que se produce en los enfermos de osteoporosis.

El segundo es un proyecto que acaba de conceder el Instituto de Salud Carlos III para la realización de un ensayo clínico Fase II-III, multicéntrico, a través del que se tratarán 120 pacientes con artrosis de rodilla, en 8 centros españoles, en tres grupos: ácido hialurónico (control), MSC de médula ósea autólogas y alogénicas. La posibilidad, cierta, de usar células alogénicas permitirá aumentar el potencial y la universalidad de esta terapia, por cuanto se podrá disponer de un banco de células ad hoc, lo que mejorará las posibilidades económicas de esta terapia. Las MSC indiferenciadas se espera tengan un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, a la vez que un efecto beneficioso en la regeneración del tejido articular.

-¿Cuáles considera que son los principales campos para la investigación en terapia celular?

-En este caso, puede encontrarse desde las terapias con células madre mesenquimales en enfermedades inmunomediadas (artrosis, dermatitis, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, etc.), toda la tecnología y los avances debidos a las células pluripotentes inducidas, iPS, la terapia génica o incluso la inmunoterapia contra el cáncer, tan en auge en estos momentos.

-¿Y los desafíos en el campo de la ingeniería de tejidos?

-La ingeniería de tejidos, siendo más antigua que la terapia celular, se encuentra en un cierto estancamiento y está dando lugar a lo que podría llamarse la nueva frontera de esta especialidad, con el objetivo puesto en la búsqueda de soluciones para el trasplante de órganos, a través de la “creación” de órganos artificiales en el laboratorio.

En este campo hay múltiples abordajes, pero yo creo que los más avanzados pueden ser el que parte de órganos descelularizados, que pueden ser de origen animal, y su posterior recelularización con células del paciente. Un segundo tipo de abordaje es el de la construcción de órganos a través de impresión 3D (bioprinting) que es una expresión pura del uso ingenierizado de células, biomateriales y biomoléculas, en la que los elementos los ensambla una máquina que los dispone según patrones estructurales procedentes del propio organismo, mediante ficheros informáticos con la información tridimensional. En esta línea el desarrollo de la vascularización simultánea al desarrollo de las estructuras orgánicas se presenta como una dificultad añadida. En los dos casos anteriores, el desarrollo simultáneo de la tecnología de los biorreactores para estos fines concretos es una necesidad esencial.

Hay un tercer abordaje, más biológico y menos tecnológico, que busca la formación de órganos quimera en el propio desarrollo animal. Básicamente consistiría en promover el desarrollo de un embrión (por ejemplo, de cerdo) con una deficiencia genética que le impida, por ejemplo, tener páncreas. Si a ese embrión en un estado de blastocisto se le incorporan células madre humanas, que se integran en el embrión y acompañan su desarrollo. Si el individuo progresa adecuadamente y tiene páncreas, será de origen humano. Esto que parece ciencia ficción, no lo es en absoluto. Se tienen los conocimientos y ya hay publicaciones que demuestran su viabilidad.

-¿Qué nuevos proyectos tiene su grupo en el campo de la medicina regenerativa?

-En los últimos años, hemos empezado a trabajar en una nueva línea que parte de la idea de que la mayor parte de los efectos beneficiosos encontrados a las MSC son paracrinos, es decir, debidos a los productos que estas segregan, lo que se llama el secretoma. Tratamos de producir en el laboratorio, en condiciones controladas, secretoma, a partir de MSC en cultivo, con la idea de hacer de él un producto terapéutico. Sería algo así como tener “granjas” de células para producir un medicamento libre de células.

-¿Cuáles considera que han sido hasta el momento las principales aportaciones del grupo en sus líneas de investigación?

-La funcionalización de biomateriales poliméricos, cerámicos o metálicos con proteínas recombinantes y péptidos biomiméticos para promover la osteogénesis terapéutica; el desarrollo de terapias celulares para patologías articulares; por otra parte, los implantes personalizados de titanio poroso, funcionalizados con agentes biológicos osteoindutores, esperamos que supongan un avance importante en el desarrollo protésico con elementos más ligeros entre cuyos poros  el hueso pueda crecer y, por tanto, con una mayor capacidad de oseointegración, que es la base para evitar las infecciones y la necesidad de reposición de las prótesis actuales.

-Como subdirector del CIBER-BBN, ¿cuáles cree que son los retos pendientes o las prioridades estratégicas que deben guiar los próximos pasos de esta área del CIBER?

-La iniciativa CIBER fue un proyecto innovador y atrevido del ISCIII surgido hace más de 10 años, con clara visión de trasladar a la clínica los avances científicos en las diferentes especialidades médicas, vertebrando el sector, sin producir traslados ni desarraigos de los investigadores, con la idea de hacerlos crecer en sus instituciones a través de la incentivación específica y la evaluación continua. Tras unos primeros años de incertidumbres por la lógica conjunción de instituciones diferentes al servicio de un objetivo común y las dudas que se generaron, tanto en el gobierno como en las propias instituciones que lo conforman, y la superación de la crisis económica posterior, creo que las dudas se han disipado y que esta iniciativa se encuentra plenamente consolidada en el actual organigrama de ciencia y tecnología español. Los hechos, y las personas, han demostrado la utilidad del modelo y, por tanto estamos en el momento adecuado para introducir un nuevo impulso, que necesariamente debe suponer una mejora presupuestaria, prácticamente congelada, cuando no disminuida, desde los primeros años. Es el momento, pues, de aumentar la dotación económica, no para dedicarla de forma genérica a los grupos de manera indiscriminada, sino para apoyar acciones concretas, cooperativas, ligadas a la transferencia y a la traslación, que ya han emergido, al menos en nuestra área, y que con un apoyo decidido y proporcionado podrán dar frutos mucho más patentes. Debe seguirse con el proceso de readaptación de los grupos, con salida de los que no alcancen los estándares adecuados, como ya ha ocurrido en el BBN, y con entrada de nuevos grupos y de nuevas ideas emergentes.