J. C. Rodríguez Cabello: "los recombinámeros reúnen las mejores características de los materiales sintéticos con amplias aplicaciones”

viernes, 31 de mayo de 2019

El grupo del CIBER-BBN que lidera José Carlos Rodríguez Cabello en la Universidad de Valladolid es pionero en el uso de herramientas de ingeniería genética y biología molecular para la obtención de polímeros recombinantes similares a las proteínas (recombinámeros). Se trata de un amplio conjunto de biomateriales genéticamente modificados y altamente funcionales alrededor de los que este equipo de científicos ha formado una plataforma de conocimiento para crear y caracterizar sistemas y dispositivos avanzados para biomedicina, con aplicación en ingeniería de tejidos, terapia celular, ingeniería de superficie, recolección de células, orientación y confinamiento, administración de fármacos o terapia génica, entre otros.

-¿Cuáles son las principales líneas de investigación de su grupo?

-Nuestro grupo se especializa en la obtención de nuevos materiales mediante la aplicación de herramientas biotecnológicas. Más concretamente en el diseño, síntesis y caracterización de “recombinámeros”, que son polipéptidos recombinantes obtenidos a partir de un gen sintético. Estos materiales son diseñados para distintas aplicaciones dentro del ámbito de la biomedicina.

Por un lado, exploramos diversas áreas de la nanomedicina, creando sistemas nanométricos para la liberación controlada y dirigida de agentes farmacológicos, como medicamentos contra el cáncer, o nanosistemas del tipo nanovacunas o vectores no víricos para transfección celular y terapia génica.

Por otro lado, el grupo tiene una abundante actividad en la obtención a partir de estos recombinámeros de andamios celulares para su uso en medicina regenerativa. Durante años hemos ido creando y perfeccionado hidrogeles basados en recombinámeros que reúnen toda una serie de propiedades estáticas y dinámicas de bioactividad, propiedades mecánicas y físicas, biocompatibilidad, inyectabilidad y procesabilidad que son prácticamente imposibles de encontrar juntos en cualquier otra familia de biomateriales y que están resultando en la creación de nuevas opciones terapéuticas muy eficaces en la regeneración de diversos tipos de tejidos como los musculoesqueléticos, los del aparato circulatorio, respiratorio, excretor y reproductor, por ejemplo.

-¿Cuáles son las principales características de estos recombinámeros?

-Los recombinámeros se pueden considerar, por un lado, materiales sintéticos, pues su composición está completamente definida a partir de diseños moleculares basados y decididos exclusivamente a partir de consideraciones ingenieriles y de función; comparten con los materiales sintéticos esta característica de control absoluto del diseño molecular. Sin embargo, también presentan características propias de las macromoléculas biológicas, especialmente en lo que se refiere a la posibilidad de obtener composiciones muy complejas y, por tanto, muy funcionales, como las de una proteína natural. Tales composiciones, y gracias al uso de la ingeniería genética, alcanzan un grado de complejidad y control en su síntesis muy superior al que se puede obtener incluso con las más avanzadas metodologías de síntesis química. Los recombinámeros reúnen las mejores características de, por un lado, los materiales sintéticos y, por otro, los de las moléculas biológicas.

-¿Qué proyectos de investigación desarrollan actualmente en torno a esta tecnología?

-En estos momentos, el grupo está desarrollando aproximadamente una docena de proyectos financiados por instituciones públicas de la administración regional, nacional y europea, junto con alguna financiación de empresas.

Por ejemplo, uno de los más significativos es el proyecto ELASTISLET («Tailored Elastin-like recombinamers as advanced systems for cell therapies in Diabetes Mellitus: as synthetic biology approach towards a bioeffective and immunoisolated biosimilar islet/cell niche” H2020-NMP 646075), coordinado por mí mismo. Este proyecto reúne un consorcio de 11 centros de investigación y empresas que tienen como fin conseguir nuevos recubrimientos inmunoaisladores para habilitar el trasplante de islotes pancreáticos en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Además de éste, y en el contexto europeo, estamos participando en proyectos colaborativos como BIOGEL o ANGIOMATRAIN. En estos y otros similares, nuestro papel es el del desarrollo de materiales avanzados para aplicaciones biomédicas diversas desde un punto de vista tanto más fundamental, como ocurre en BIOGEL, proyecto en el que se persigue el desarrollo de conceptos y nuevas opciones para los biomateriales del futuro, o más aplicado, como en ANGIOMATRAIN, centrado específicamente en el desarrollo de materiales para la regeneración de tejidos en condiciones isquémicas.

Junto a estos, hay una panoplia de proyectos que van desde el desarrollo de biotintas para bioimpresión 3D y otras técnicas de biofabricación aditiva, funcionalización de la superficie celular para la manipulación y uso de células individuales en constructos con capacidad regenerativa o el desarrollo de recombinámeros con capacidad bactericida para la prevención de infecciones nosocomiales en implantes diversos.

-¿Qué trabajos desarrollan actualmente en el campo de la medicina regenerativa?

-En esta área, la actividad principal se centra fundamentalmente en la regeneración de tejidos musculoesqueléticos (hueso, cartílago, músculo, tendón, etc.), por un lado, y tejidos cardiovasculares, por otro. En este último campo, nuestra actividad es diversa, pues trabajamos desde el desarrollo de simples injertos vasculares a la generación de bioválvulas cardiacas o en la regeneración de la zona que aparece tras episodios isquémicos graves como los que se dan en el corazón infartado o en el cerebro después de un ictus. Más recientemente, hemos comenzado a explorar otros ámbitos de aplicación como la regeneración de tejidos del tracto respiratorio, como el propio pulmón y la tráquea.

-Hace unos meses, su grupo presentaba los resultados de un estudio en el que desarrollaban un método para regenerar tejidos mineralizados, ¿en qué consiste y cómo funciona este material?

-Este proyecto es, curiosamente, el resultado de una colaboración informal (no específicamente financiada en un proyecto) que además es un buen ejemplo de como la investigación más básica es fuente de aplicaciones relevantes. En este proyecto comenzamos explorando la capacidad de autoorganización de algunos de nuestros recombinámeros y determinando qué parámetros externos podían introducirse para el control de la misma. Después de esta fase más de concepto y fundamental, nos preguntamos cómo la distinta organización de estos recombinámeros podía inducir, a su vez distintas formas de organizarse materiales inorgánicos que cristalizaran condicionados por ese sustrato orgánico, la biomineralización. Descubrimos, de esta manera, que una de las estructuras que creaban los recombinámeros era capaz de nuclear y desarrollar estructuras minerales de hidroxiapatita casi idénticas a las que presenta este mineral en el esmalte dentario. La estructura de la hidroxiapatita en el esmalte es peculiar y le dota al mismo de una dureza extraordinariamente alta e imposible de conseguir por otros métodos de síntesis cristalina.

-¿Cómo valora este resultado y qué avance supone en áreas como la odontología y la traumatología?

-El impacto de estos descubrimientos ha sido significativo, a tenor tanto del nivel científico de las revistas en las que se está publicando, como en el interés de la industria de este ramo en esta tecnología. Téngase en cuenta que el esmalte dental perdido por desgaste o impacto no se regenera espontáneamente, lo que al final y después de un proceso continuo de degradación de la pieza dental afectada normalmente termina con el resultado la perdida de esa pieza. Esta capacidad descubierta en esta colaboración abre la posibilidad a que se desarrollen tratamientos regeneradores que consigan restaurar esa zona del esmalte dental afectado y restituir su integridad. Esto ya ha sido demostrado sobre piezas dentales propiamente dichas donde la aplicación de finas láminas de nuestro material en esas zonas afectadas induce la recuperación de ese esmalte. En este momento, la investigación en esta área empieza a estar dirigida por empresas del sector odontológico y orientada a la obtención de un producto concreto para habilitar este tratamiento en pacientes.

-Otra de sus líneas se centra en la obtención de nuevas biotintas avanzadas para bioimpresión 3D, ¿qué trabajos destaca en este campo?

-Desde hace 4 años, llevamos realizando un esfuerzo importante en desarrollar nuevas biotintas basadas en recombinámeros. En este sentido hemos desarrollado biotintas que, además, se presenta en diferentes versiones que se adecuan a las diferentes tecnologías de impresión 3D existentes. Por ejemplo, hemos desarrollado una biotinta cuya transición sol-gel está basada en un tándem de tres eventos moleculares programados en el diseño molecular del recombinámero y disparado por un cambio de temperatura, desde los 10ºC a los que se mantiene la tinta en el dispensador a los 25-37ºC que tiene en la salida. Ese cambio en temperatura dispara primero un proceso de gelificación mediante contactos hidrofóbicos, que a su vez promueven interacciones intramoleculares rápidas e intensas del tipo formación de estructuras “coiled-coil” y que finalmente se estabilizan más tarde por la aparición de interacciones de puentes de hidrogeno y formación de dominios de hoja plegada beta. Estos materiales contienen, aparte de los bloques responsables de este triple proceso de gelificación/estabilización, bloques bioactivos conteniendo secuencias de adhesión celular, sensibilidad a proteasas y otras que tienen en cuenta la interacción de la célula y el material. Estos dos tipos de bloques componentes son independientes, por lo que las posibilidades de diseño y optimización a la aplicación concreta son muy amplias.

Otros miembros de esta familia desarrollada incluyen bloques foto reactivos que causan entrecruzamiento de las cadenas frente a iluminación a UV. Estos resultados, dada su novedad y diseño innovador, han sido objeto de una patente y están entrando ya en las vías de difusión, tanto en los canales académicos como en los industriales.

-También tienen una línea de estudio centrada en la fabricación de microórganos, andamios celulares y tejidos biológicos, ¿qué investigaciones tienen en marcha en esta línea?

-Esta línea también es reciente en el grupo y está íntimamente relacionada con el desarrollo de biotintas. Nuestra idea es tener la posibilidad de crear organoides que puedan generarse, no espontáneamente y como resultado de la actividad de un conjunto de células que se autoorganizan, como los que más habitualmente se crean hoy en día, sino como resultado de un proceso aditivo de generación en el que recombinámeros del tipo antes mencionado sirvan como elemento de control de la morfología y otras características de estos. Se espera poder generar estos microórganos de forma que presenten una alta reproductibilidad junto con una estructura robusta y bien definida; características ambas que son relevantes para el futuro uso de estos organoides como dianas de ensayos de fármacos u otros estudios más fundamentales sobre la fisiología y biología celular de los mismos.