Trabajamos en la creación de un único nanosistema multifuncional que podrá adaptarse para curar tres enfermedades del hueso: infección, cáncer y osteoporosis

María Vallet, IP del grupo de Biomateriales Inteligentes (GIBI) de la Universidad Complutense y el CIBER-BBN
CIBER | lunes, 5 de diciembre de 2016

El Grupo de Investigación Biomateriales Inteligentes (GIBI), de la Universidad Complutense y el CIBER-BBN, que lidera María Vallet Regí, centra su trabajo en el ámbito de los biomateriales cerámicos y otros biomateriales para su aplicación en traumatología, odontología, ingeniería tisular y liberación controlada de fármacos, así como en la síntesis y aplicaciones biomédicas de nanopartículas. Recientemente, el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) concedió una ERC Advanced Grant a la profesora Vallet para el desarrollo de un nanosistema mesoporoso polivalente para el tratamiento de enfermedades del hueso. De este y otros proyectos habla en esta entrevista.

- El desarrollo de biomateriales cerámicos con diferentes aplicaciones biomédicas es uno de los ejes vertebradores de su trabajo de investigación, ¿cuál es la labor de su grupo en este campo?

- Estamos trabajando con biocerámicas para restaurar la forma y función de partes dañadas del esqueleto desde los años 90. Queremos que estas biocerámicas sean regenerativas. Los fosfatos de calcio y los vidrios bioactivos son los dos tipos de biocerámicas con los que más trabajamos, pero no los únicos. Cuando diseñamos un tipo específico de implantes empezamos por elegir su composición química, controlar su estructura en la escala nanométrica y su morfología y porosidad. Esto es fundamental para que funcionen con éxito.

También sintetizamos biomateriales cerámicos en forma de nanopartículas de diferente naturaleza química. Y así logramos un amplio abanico de posibilidades respecto a sus aplicaciones biomédicas, tales como sistemas de diagnóstico, de tratamiento de tumores por hipertermia o de liberación inteligente de fármacos.

- Una de las líneas de investigación de su grupo se centra en el tratamiento del cáncer con nanopartículas, ¿qué estudios tienen en marcha en esta línea?

- Trabajamos en el desarrollo de nanopartículas capaces de transportar fármacos antitumorales directamente al interior de las células tumorales y de forma selectiva únicamente en este tipo de células, es decir, sin afectar a las células sanas que normalmente rodean un tumor. También diseñamos estos nanovehículos de tal forma que sean capaces de liberar las especies terapéuticas únicamente cuando se aplique un estímulo externo o bien se encuentre presente algún estímulo interno característico del proceso patológico. De esta forma, la acción del agente terapéutico se concentra en el tejido afectado y la aparición de efectos secundarios a nivel sistémico está mucho más reducida. Estamos probando estos sistemas ya en animales, como ratón o rata, obteniéndose buenos resultados en cuanto a ausencia de toxicidad sistémica y aumento de eficacia terapéutica.

- ¿Con qué tipo de nanopartículas trabajan y cómo controlan la liberación del fármaco que transportan?

-Trabajamos fundamentalmente con nanopartículas mesoporosas de sílice y con nanocápsulas poliméricas. El control de la liberación lo conseguimos de varias formas según el sistema con el que estemos trabajando. En mesoporosos de sílice lo que hacemos es anclar moléculas en la salida de los poros de los sistemas de sílice mediante enlaces sensibles a determinados estímulos, de tal forma que bloqueen la salida del fármaco alojado en su interior, pero permitiendo su liberación una vez aplicado el estímulo. También con este tipo de sistemas una estrategia que utilizamos es recubrir la superficie de la nanopartícula con una carcasa polimérica que impide la liberación de los fármacos alojados en el interior de la matriz de sílice y también sensible a estímulos externos o internos. Una vez aplicado el estímulo en cuestión, esta capa polimérica sufre un cambio en su estructura permitiendo la salida del fármaco. En cuanto a las nanocápsulas poliméricas, aplicamos el mismo principio, diseñamos la composición del polímero de tal forma que se rompa o se altere su estructura en presencia de algún estímulo en particular, bien sea un cambio de pH, temperatura, presencia de enzimas, etc. Una vez producida esta ruptura o cambio estructural, la carcasa polimérica deja salir las especies terapéuticas alojadas en el interior de una forma controlada.

- ¿A qué tipos de cáncer dirigen estas investigaciones?

-Trabajamos con varios tipos de tumores sólidos, como el neuroblastoma o el osteosarcoma.

- Hace unos meses publicaban los resultados de una investigación centrada en el uso de células madre mesenquilames de placenta como vehículo para llevar fármacos al interior de los tumores mamarios, ¿qué ventajas ofrece esta nueva estrategia terapéutica?

-Efectivamente estamos trabajando con células madre mesenquimales de placenta en colaboración con la doctora Ana Flores del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid. Estas células tienen capacidad migratoria hacia tumores, por lo que las estamos utilizando como transportadoras de nuestras nanopartículas cargadas con citotóxico, de forma que conseguimos que estas nanopartículas se acumulen exclusivamente en tejidos tumorales y liberen allí el fármaco sin afectar a otras regiones sanas del organismo. De esta manera podemos conseguir un tratamiento mucho más eficaz y sin efectos secundarios, ya que el fármaco sólo se libera donde se necesita, en los tumores. Hemos demostrado la eficacia de esta aproximación con líneas celulares de laboratorio (in vitro) y en un modelo animal no inmunodeprimido de rata con cáncer de pecho (in vivo).

- También tienen un proyecto de investigación centrado en el desarrollo de nanomedicinas para el tratamiento del neuroblastoma…

-Este punto de la investigación es uno de los que más avanzados están, aunque aún estamos en fase preclínica. Ya hemos ensayado nuestros sistemas en modelos animales de ratón. A los ratones se les implanta un tumor de neuroblastoma humano y hemos conseguido demostrar que nuestras nanopartículas alcanzan el tumor y se acumulan en el de forma preferente en comparación con el resto de tejidos. Ahora vamos a estudiar esta acumulación selectiva en un modelo animal mucho más realista y parecido al humano, que es un modelo transgénico de ratón que desarrolla neuroblastoma espontáneo de forma muy similar a como lo hace el paciente humano. Si demostramos la acumulación de nuestro nanosistema en este modelo ya podremos pensar en pasar a estudios clínicos, pero aún es pronto para saberlo.

- ¿La respuesta para la curación definitiva del cáncer puede estar en la nanomedicina?

- Es una pregunta muy difícil de contestar. El cáncer es una enfermedad tremendamente compleja y su total curación es probable que no se consiga con sólo una herramienta o técnica, sino que más bien hará falta aplicar tratamientos combinados en los que la nanomedicina será un arma más para combatirlo.

- ¿En qué otras enfermedades han centrado su investigación en nanofármacos?

- Estamos trabajando también en otras líneas de aplicación de  nanodispositivos a diferentes procesos patológicos. Por ejemplo, hemos diseñado unas nanocápsulas poliméricas capaces de transportar enzimas proteolíticas como la colagenasa y de liberarlas poco a poco de forma sostenida en el tiempo. Estamos ensayando ya estos sistemas en el tratamiento de enfermedades en las que se desarrollan tejidos fibróticos, como la enfermedad de Dupuytren o esclerodermia. En estos momentos estamos ya haciendo ensayos con animales con fibrosis inducida en la piel, para comprobar si con nuestros nanosistemas se obtienen reducciones superiores de la fibrosis a las que se consiguen con el tratamiento convencional.

- Recientemente publicaron también los resultados de una investigación en la que diseñaban nanopartículas con un potente efecto bactericida contra el neumococo…

- En esta investigación hemos colaborado con el doctor Pedro García del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC, y hemos demostrado la eficacia antibacteriana de determinadas nanopartículas cargadas con auranofina, un fármaco que tradicionalmente se había empleado para el tratamiento de artritis. De hecho, estas nanopartículas mostraron un potente efecto antibactericida contra cepas multiresistentes de neumococo, demostrando una mayor actividad que la auranofina sola, no solo en cultivos planctónicos sino también en células de neumococo y Streptococcus pyogenes crecidas en forma de biofilm. Esto es muy importante debido al creciente papel asignado a la formación de biopelículas de muchos tipos de bacterias que desembocan en infecciones con una gran importancia en la clínica.  Este hallazgo abre una esperanzadora perspectiva para utilizarse en la lucha contra neumococos multiresistentes, algo muy interesante en la clínica hoy en día.

- Una de las áreas de trabajo más importantes de su grupo se centra en la ingeniería tisular, fundamentalmente en regeneración ósea, ¿cuáles son sus aportaciones en este campo?

- En el grupo hemos desarrollado implantes óseos controlado su diseño en las diferentes escalas en las que se organiza la materia, es decir, optimizando la composición química, controlando su estructura en la escala nanométrica y manufacturándolos con la forma y porosidad adecuada. Con ello estimulamos y facilitamos los diferentes procesos que se dan en la regeneración del hueso. De este modo, al preparar los implantes con composiciones bioactivas favorecemos las procesos de osteointegración y osteoinducción; el control en la nano y en la micro-escala permite optimizar la interacción con las proteínas y la adhesión celular al implante; finalmente, el control de la macro-arquitectura porosa facilita la colonización del nuevo hueso y de los vasos sanguíneos, necesarios para su viabilidad a largo plazo. En la actualidad estamos finalizando estudios pre-clínicos que esperamos nos den  resultados  positivos para la utilización de estos materiales con especial interés en pacientes osteoporóticos.

- ¿En qué dirección avanza la investigación en el campo de la regeneración ósea?

- Desde el punto de vista de los biomateriales, creo que hay varias estrategias de gran interés entre las que destacaría dos de ellas. La primera es hacer posible la regeneración ósea en defectos críticos, que sigue siendo uno de los desafíos más importantes. La segunda es desarrollar materiales inteligentes que no sólo estimulen la regeneración del hueso, sino que actúen localmente sobre la patología que en ocasiones ha ocasionado el defecto, como tumores, osteoporosis o infección.

- ¿Cómo funciona la regeneración ósea a partir de andamios 3D y cuáles son los biomateriales del futuro en este campo?

- La regeneración ósea es un proceso que se produce de forma natural cuando el defecto es lo suficientemente pequeño. El problema es cuando se ha perdido una masa ósea importante. Es ese caso el hueso necesita de un material que guíe su crecimiento a través de la superficie. Sin embargo el hueso es un tejido complejo que necesita desarrollar diferentes estructuras además de vasos sanguíneos. Por ello se requiere de una estructura porosa 3D lo suficientemente grande e interconectada que permita el desarrollo del hueso neoformado. Y ese  andamio 3D debe ir desapareciendo simultáneamente a la formación del nuevo hueso.

- Relacionada con la anterior, también tienen una línea de investigación importante centrada en el desarrollo de biomateriales antiadherentes a las bacterias…

- Nuestro grupo trabaja para solucionar el problema de la infección periimplantaria desde dos perspectivas diferentes. La primera es la preparación de implantes con superficies zwitteriónicas, es decir, modificando químicamente la superficie del implante de forma que se genere una capa de hidratación que actúe como barrera antiadherente en condiciones in vivo. Nuestra segunda línea de trabajo se orienta hacia el diseño de superficies nanoestructuradas recubiertas con columnas de unos pocos nanómetros. Con ello conseguimos superficies de alta hidrofobicidad similares a las superficies de las hojas de flor de loto o a las de las alas de ciertos insectos como la cigarra. Estos materiales permiten la proliferación de las células óseas a la vez que inhiben la adhesión bacteriana y la formación del biofilm.

- ¿Estamos en camino de superar por esta vía el riesgo de infección de los implantes?

- Eso es lo que queremos, pero en cualquier caso si disminuimos significativamente el porcentaje de casos infectados, ya sería un buen resultado. Pero la idea es erradicar la infección, que aunque pueda parecer excesivamente optimista, es nuestra meta. Debemos tener en cuenta que aunque el porcentaje de infecciones es relativamente bajo, el 2% en los sondeos más optimistas, se ponen muchísimas prótesis, por lo que 2 de cada 100 es un número altísimo. Y si nos centramos en grupos de alto riesgo de infección como pacientes diabéticos, o que presentan infecciones recurrentes de otro tipo como urinarias, el riesgo de infección es mucho más elevado y se dispara el porcentaje de prótesis infectadas.

- ¿Cómo funcionan estos implantes antimicrobianos?

- Fundamentalmente a través de dos mecanismos distintos. El primero tratar químicamente las superficies del implante para que inhiban o dificulten la adhesión bacteriana. Y el segundo, que el implante lleve asociados antibióticos, de tal forma, que si se produce infección los libere automáticamente antes de que llegue a formarse el biofilm.

- Conocíamos recientemente la noticia de que el Consejo Europeo de Investigación le ha concedido una ERC Advanced Grant, ¿en qué se centra el proyecto presentado?

- El objetivo es diseñar un nanosistema multifuncional para curar enfermedades del hueso. Para ello queremos construir las distintas partes intercambiables de una nanoplataforma, como si fueran bloques de construcción, diseñados específicamente. Estos bloques los ensamblaremos y adaptaremos para el tratamiento de tres enfermedades del hueso: infección, cáncer y osteoporosis.

Las nanopartículas de sílice mesoporosa son el componente principal de la nanoplataforma, que podrá modificarse mediante el diseño y fabricación de bloques de construcción fáciles de combinar con ligandos de vectorización, para guiar los nanosistemas al hueso enfermo, aumentar su biodisponibilidad y reducir su toxicidad; con agentes terapéuticos (fármacos y péptidos), para conseguir una terapia combinada y aumentar su eficacia; y con componentes sensibles a estímulos, para poder ajustar los perfiles farmacocinéticos en respuesta a estímulos.

La idea principal es construir una caja de herramientas, para poder seleccionar los bloques de construcción adecuados en función de la enfermedad a tratar. De este modo, utilizando una estrategia tecnológica común, queremos llegar a personalizar una nanoplataforma de forma específica en función de cada patología ósea, lo que nos permitirá crear una librería de nanomedicamentos aptos para ser considerados en posteriores ensayos clínicos.

Conseguir una tecnología única para el tratamiento de tres enfermedades de hueso diferentes pero frecuentemente asociadas, y dar el salto desde la investigación básica a la aplicación en la cama del paciente es lo que nos motiva para llevar a cabo este proyecto.

Ver vídeo explicativo del trabajo del Grupo GIBI