Nuevo inhibidor dirigido al factor de transcripción humano HSF1: efectos sobre la respuesta de choque térmico y la supervivencia de las células tumorales

Investigadores del grupo CIBER-BBN del Hospital La Paz de Madrid
CIBER | lunes, 3 de abril de 2017

Investigadores del grupo que lidera Nuria Vilaboa en el Hospital La Paz de Madrid y el CIBER-BBN han publicado en Nucleic Acids Research sus resultados en supervivencia celular y terapias antitumorales basadas en la inhibición del factor de transcripción de choque térmico HSF1.

La respuesta a elevación de temperatura, o respuesta de estrés, es una de los mecanismos biológicos mejor conservados durante el proceso evolutivo. A nivel celular, se caracteriza por un incremento en la producción de la familia de proteínas de choque térmico o proteínas de estrés, auténticas carabinas moleculares con función protectora. El regulador maestro de la respuesta de choque térmico es el factor de transcripción HSF1, que estimula la expresión de estas proteínas de estrés. En marcado contraste con su actividad protectora, HSF1 ha sido implicado en la generación y mantenimiento del fenotipo maligno. HSF1 modula procesos metabólicos, ciclo celular, reparación del ADN, apoptosis, adhesión celular, formación de matriz extracelular y traducción proteica. Actuando en concierto sobre todas estas funciones contribuye a adaptar la célula al fenotipo maligno y la hace dependiente de su función, constituyendo un claro ejemplo del fenómeno conocido como “adicción no oncogénica” que experimentan las células tumorales. De hecho, la deficiencia en HSF1 protege dramáticamente de la formación de tumores inducidos a través de mecanismos clínicamente relevantes

Dado que HSF1 se perfila como una diana atractiva de nuevos agentes antitumorales que actúen inhibiendo su actividad, nuestro grupo de investigación se embarcó en la búsqueda de moléculas que inhiban específicamente la actividad de HSF1. A partir de datos disponibles de su estructura, se construyó un modelo de la zona de unión al ADN del HSF1 humano. En esta zona se identificaron cuatro cavidades a las que potencialmente podrían unirse compuestos de bajo peso molecular, y se preparó una librería de 2000 compuestos. Generamos líneas celulares que albergan diferentes genes testigo y que nos informaban de cambios en la actividad del HSF1 humano a consecuencia de la interacción de los compuestos con su zona de unión al ADN. Las moléculas fueron analizadas empleando dichas líneas celulares, lo que nos permitió identificar un compuesto que inhibía la actividad de HSF1. A partir de este compuesto líder, se realizó un ejercicio de química medicinal que dio lugar a la generación de inhibidores más potentes. Uno de ellos, IHSF115, interacciona directamente con el dominio de unión al ADN de HSF1 y tras la elevación de la temperatura en el entorno celular interfiere con la actividad del factor impidiendo la formación de complejos necesarios para la actividad del factor. Los estudios del transcriptoma de células tumorales tratadas con IHSF115 revelaron que HSF1 regula la actividad de la amplia mayoría de los genes inducidos por estrés.  IHSF115 disminuye la viabilidad de un panel de células humanas tumorales de muy diferente origen siendo las células de mieloma múltiple las queexhiben mayor sensibilidad. Nuestro estudio identifica a IHSF0115 como una herramienta de utilidad tanto en el estudio de la respuesta de estrés como en el desarrollo de terapias antitumorales basadas en la inhibición de HSF1.

Artículo referencia:

Nuria Vilaboa, Alba Boré, Francisco Martin-Saavedra, Melanie Bayford, Natalie Winfield, Stuart Firth-Clark, Stewart B. Kirton, Richard Voellmy. New inhibitor targeting human transcription factor HSF1: effects on the heat shock response and tumor cell survival. Nucleic Acids Res. https://doi.org/10.1093/nar/gkx194